腎海探驪論壇(第7期) 慢性腎臟病腎性貧血的中西醫診斷與治療

腎海探驪論壇(第7期)

慢性腎臟病腎性貧血的中西醫診斷與治療

腎性貧血是慢性腎臟病(chronickidney disease,CKD)常見的併發症,其不但加重腎臟病的進展、降低患者的生活質量,還是CKD患者心血管併發症的獨立危險因素。因此,要高度重視和糾正CKD患者的腎性貧血。鑑此,本期論壇特邀請南京中醫藥大學郭立中教授,中國人民解放軍總醫院謝院生教授和北京中醫藥大學東直門醫院劉玉寧、劉偉敬教授等國內中醫、中西醫結合腎臟病領域著名專家,以CKD腎性貧血的診斷、中西醫發生機制與治療為題展開討論,以期為臨牀診治腎性貧血提供思路。

1.CKD腎性貧血的診斷

謝院生教授指出:腎性貧血是指各種腎臟疾病導致腎功能下降時,腎臟促紅細胞生成素(EPO)生成減少或/和血漿中一些代謝廢物(毒性物質)干擾紅細胞生成或縮短紅細胞壽命而導致的貧血。也就是説腎性貧血必須具備兩個條件:第一、貧血;第二、慢性腎功能不全。

世界衞生組織(WHO)推薦,居住與海平面水平地區的成年男性血紅蛋白(Hb)<130g/L,非妊娠女性Hb<120g/L,妊娠女性<110g/L,即可診斷貧血。貧血的診斷主要依靠Hb測定,但同時需要考量其他指標以評估貧血的原因和嚴重程度,如Hb濃度、紅細胞計數、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量及平均血紅蛋白濃度;白細胞計數和分類;血小板計數;網織紅細胞計數;血清鐵、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度;血清葉酸、維生素 B12;糞便隱血;必要時做骨髓穿刺檢查等。

導致CKD腎性貧血的腎臟病通常是各種原因所致的慢性腎功能不全,尤其是慢性腎小管間質損害。

2.中西醫對腎性貧血發生機制的認識

謝院生教授強調西醫學認為腎性貧血的發生原因主要有以下四個方面:(1)慢性腎小管間質損害,促紅細胞生成素(EPO)不足:EPO主要在腎臟合成,是促進骨髓紅細胞分化成熟的重要細胞因子。CKD患者EPO合成不足是腎性貧血的最重要原因。(2)鐵的絕對和相對缺乏:鐵是血紅蛋白的主要成分之一,每個血紅蛋白分子含有4個二價鐵離子。CKD患者常有食慾不振、飲食限制或慢性失血,容易導致絕對鐵缺乏。CKD時常有鐵調素增高,其原因包括:腎小球濾過率(GFR)下降導致鐵調素經腎清除減少,同時CKD相關的慢性炎症狀態以及鐵劑的補充促使肝臟合成鐵調素增加,多種炎症因子和活性維生素D缺乏均可增加肝臟合成鐵調素。增高的鐵調素可以與肝細胞以及十二指腸上皮細胞膜上的膜鐵轉運蛋白結合,抑制細胞內的儲存鐵釋放入血,導致鐵的相對缺乏,即功能性鐵缺乏。(3)慢性炎症:CKD患者普遍存在微炎症狀態,炎症除了刺激肝臟合成鐵調素外,還可影響骨髓微環境,抑制紅細胞的存活和分化,抑制內源性促紅細胞生成素的生成,導致紅細胞生成減少。炎症還可導致紅細胞膜脂質重塑,激活巨噬細胞,進而影響紅細胞的功能和壽命。炎症因子還通過干擾EPO的下游信號通路,導致EPO抵抗。(4)尿毒症毒素等其他影響因素:可導致骨髓抑制與紅細胞壽命縮短。營養不良、繼發性甲旁亢、骨髓纖維化和鋁中毒等,均與腎性貧血相關。

郭立中教授認為腎性貧血屬中醫“腎勞”、“虛勞”等病範疇。主要是慢性腎功能衰竭階段因濕濁毒瘀等多種病邪長期滯留體內,耗損人體正氣,腎臟元陰元陽受損,導致肝腎精血虧虛不足。從其病機演變過程來看,早期主要是因濕濁困滯中焦,脾不運化,胃失和降,清濁不分,濁毒滯留,後天脾胃受損,水谷精微無法化生體內氣血,精血補充乏源。後期隨着中焦脾胃虛損逐漸加重,日久及腎,可由中焦損及下焦,後天損及先天,傷及元陰元陽,甚至生命的根基受到動搖。最終出現邪實正虛,脾腎兩傷,先天后天同時受損的複雜局面。

劉偉敬教授認為CKD腎性貧血的病因病機有四大方面:一是病之本在腎,髓為造血之源。《諸病源候論》記載:“腎藏精,精者,血之所成也”,腎主骨生髓是化生血液的重要物質基礎,歷代醫家益髓多重滋補腎精,使血液生化有源。腎精充盛,骨髓充盈直接影響着頭髮的榮枯,發為血之餘,即從側面説明骨髓可化生血液,生血之源在於腎。除骨髓充盈不足之外,實邪內擾亦為本病發生的重要因素,正如《景嶽全書》記載:“腎中精氣不足,則五臟功能均有所損,氣血運行不暢,氣滯血瘀水停,聚濕成痰成濁,濕濁內藴,鬱而化熱,灼爍真陰,致精血耗傷,甚者可生風動。”可見,腎虛精少,五臟受損所致濕濁痰瘀亦可致精傷血虛。從現代醫學的角度腎臟疾病可使促紅細胞生成素合成受損,導致未成熟紅細胞凋亡。腎臟疾病致腎功能損害,腎臟促紅細胞生成因子和紅細胞生成素減少,影響了骨髓生成和成熟紅細胞發生的環節,這是腎性貧血最重要的原因。另外,在慢性腎功能不全的中、末期,體內毒素的逐步蓄積抑制了骨髓造血功能,加速紅細胞破壞,影響紅細胞壽命而致貧血。二是脾胃受損,生血不足。脾胃為後天之本,為氣血生化之源,亦與腎性貧血的發生及治療相關。CKD之病久腎陽虧損,火不生土,脾陽受損,脾腎兩虛,邪濁內生,精髓枯竭,生血乏源,以致氣血虧耗。三是心陽不足,化赤受阻。《醫碥》説:“而血色獨紅者,血為心火之化”。心為火髒,為陽中之太陽,雖司氣化但制勝之權在癸水,以水克火也。CKD之久病損傷腎陽,以致癸水氾濫,心陽漸衰,不能化赤以生血。故心參與造血的過程,主要集中在“變化而赤”上。四是肝不藏血,多症乃出。腎性貧血本則腎精不足,心陽不能下温腎水,乙木乏源,故見面色萎黃無華、頭暈目眩等;神胎於魂發於心,而根於坎中之陽,故神疲乏力。腰者腎之府,水不生木,木陷於水,結塞盤鬱,筋司於肝,筋者所以束骨而利機關者也,是故腰膝痠軟。可見,腎性貧血雖病位在腎,但與心、脾、肝多臟器相關,治療中除治腎外,亦要注重調節多臟腑的平衡。

劉玉寧教授指出CKD腎性貧血是各種腎臟疾病進入慢性腎衰竭時所出現的併發症,故慢性腎衰竭是其發生的根本原因。現代醫學認為慢性腎衰的基本病理是以腎小球硬化和腎間質小管的纖維化為特點,近年來中醫從微觀上認識到這種病理改變與《難經·五十五難》所説“五臟所生;……上下有所終始,左右有所窮處”之癥積頗為一致,屬中醫微型癥積證。劉教授在查閲古醫藉基礎上,結合多年的臨牀實踐,把微型癥積形成的病機歸納為“虛、痰、瘀、毒”四大方面,強調四者之中“虛”是癥積的始動因素,更以氣虛為虛證常見內容;痰、瘀是構成癥積的病理基礎,而毒是加重癥積不可忽視的方面。癥積一經形成,則已非痰、非瘀,而是獨立於痰、瘀之外,並可通過腎組織病理學檢查而顯現出來,構成它的主要成份為細胞外基質或纖維蛋白成分。當這些基質或纖維蛋白成分在腎小球和(或)小管間質的堆積而出現和加重微型癥積時,就會導致腎中精氣逐漸耗損,精虧無以生髓化血,以致出現精虧血少的臨牀證候。誠如《呂仙堂類辨》所説“腎為水髒,主藏精而化血”,是説腎所藏之精是化生血液的重要物質基礎。現代醫學對腎臟內分泌功能研究發現,腎臟能合成一種調節紅細胞生成的體液性激素--促紅細胞生成素,它可以使骨髓製造紅細胞的速度加快,促進幹細胞分化成原紅細胞,加速幼紅細胞分裂增殖,促進網織紅細胞的成熟和釋放及促進血紅蛋白合成。臨牀上慢性腎衰竭之腎性貧血的發生與促紅素缺乏直接相關,由此可見,腎藏精生血是有明確的物質基礎,即腎臟合成的促紅細胞生成素,似可視為中醫所謂腎精的構成成分之一。同時,由於上述微型癥積所導致的腎體異常改變而累及腎用,以致腎臟氣化功能衰退甚至喪失,腎關開闔啓閉功能失常進而敗廢,引起溺毒內聚。濁毒在體內瀦留,可通過以下三個方面導致營血虧虛。一是濁毒內亂中焦,呆胃滯脾,致使脾胃納化失常,升降逆亂,臨牀上常見噁心嘔吐,納呆便溏等症。由於胃不納谷,脾失取汁,以致脾胃不能正常“受氣取汁,變化而赤”以成血,從而導致營血虧虛。二是濁毒耗血,即濁毒以其污穢重濁和炎上耗損之性,極易耗奪腎精使精不化血,又能直接腐敗和耗損營血,從而導致營血虧虛。三是濁毒動血,是以濁毒浸淫及血分,易於損傷血絡,擾動營血,從而使血溢於絡外,而出現鼻衄、齒衄、肌衄和二便下血等,引起出血性營血虧虛證。

3.腎性貧血的中西醫治療

謝院生教授指出CKD患者應維持血紅蛋白(Hb)在110-130g/L之間。如Hb<110g/L,應開始治療。在藥物治療之前,應詢問有無慢性失血的病史或CKD以外的貧血原因,如女性子宮腺肌症所致的月經量大、痔瘡出血、消化道出血以及合併血液病等,應檢查腎功能、血清鐵、血清鐵蛋白、血清轉鐵蛋白飽和度、葉酸、維生素B12等,有條件的還可查鐵調素。根據檢查結果決定治療方案。如果有絕對性鐵缺乏,及時補充鐵劑,則可很快改善貧血。另外,對於有鐵缺乏和EPO不足的患者,補充鐵劑可提高EPO的療效及降低EPO的使用劑量。常用的鐵劑有口服鐵(如硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、多糖鐵複合物等)和靜脈鐵(如蔗糖鐵、右旋糖酐鐵等)。輕度缺鐵,可口服補鐵;明顯缺鐵或口服補鐵胃腸道副作用較大的患者,建議靜脈補鐵(首次靜脈補鐵需進行過敏試驗)。由於靜脈鐵劑容易導致鐵超載、氧化損傷、增加感染風險等不良反應,在臨牀使用中應該密切監測,注意避免鐵超載。CKD非透析及腹膜透析患者建議補充鐵劑以達到血清鐵蛋白(SF)100-500 µg/L,轉鐵蛋白飽和度(TSAT)20%-30%;血液透析患者建議SF 200-500 µg/L,TSAT 20%-50%。當SF>500µg/L時補鐵要慎重,避免SF>800µg/L。謝教授認為慢性腎功能不全合併貧血,估計有EPO不足時,應給予紅細胞生成刺激劑(ESA)。ESA通過激活EPO受體促進骨髓紅系造血。第一代ESA包括兩種短效rHu-EPO:EPOα與EPOβ,是國內主要的ESA類藥物;第二代ESA包括在EPOα基礎上高糖基化的產品達依泊汀α和在EPOβ基礎上聚乙二醇化的甲基聚乙二醇EPOβ;第三代ESA為持續性EPO受體激動劑。EPO的初始用量為每週3000U-10000U,一次或分次給藥,皮下注射或靜脈注射,直至Hb上升至120g/L後,適當減少EPO 用量,維持Hb在120g/L左右。在應用EPO時需評估體內是否缺乏鐵、葉酸和維生素B12,如果缺乏,可適當補充鐵、葉酸和維生素B12。謝教授強調影響腎性貧血療效的因素很多,包括鐵缺乏、繼發性甲旁亢、炎症狀態、透析不充分、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)的應用、純紅細胞再生障礙性貧血等。療效不好要分析原因,如果有功能性鐵缺乏和EPO抵抗,低氧誘導因子(HIF)-脯氨酰羥化酶抑制劑(羅沙司他等)和蠶砂提取物(生血寧片)可促進鐵的有效利用,改善鐵代謝,有助於改善貧血。

郭立中教授指出既然腎性貧血是因濕濁毒瘀等多種病邪長期留滯體內,因實致虛,那麼臨牀治療既要補益肝腎精血,還要注意利濕化濁,祛瘀解毒等,扶正祛邪,標本兼顧。郭教授認為早期重在祛邪,邪去則正安。只有在標實症狀不明顯的情況下,首先應當健運患者的脾胃。脾胃主運納之職,脾運胃納,一升一降,才能化水谷精微為氣血,充養肝腎精血,濡養周身內外。從臨牀實際來看,能食而不能運責之於脾,能運而不能食責之於胃。故歷來有“有胃則生,無胃則死”之説。郭教授臨牀調胃喜用仲景小建中湯,運脾擅用理中湯加減化裁。其次,在脾胃功能強健的前提下,才逐漸加入補腎填精之品,培補脾腎雙軌並行。補脾可以暢生化之源,資生氣血;補腎能培益精氣,充養五臟,自可相得益彰,但臨證還當權衡主次,不可等同。根據有是證用是藥的原則,視其脾腎偏虛的不同程度以治之。郭教授臨牀喜用國醫大師周仲瑛教授的脾腎雙補湯,藥用黃芪、黨蔘、白朮、茯苓、山藥、菟絲子、淫羊藿、杜仲、熟地、砂仁、陳皮等陰陽互求,脾腎雙補,相輔相成。並以平補為原則,扶正不助邪,祛邪不傷正,隨症加減用藥。腎陽虛加鹿角片、巴戟天、仙茅、蓯蓉、補骨脂;腎陰虛則加楮實子、制首烏、黑料豆、黃精、女貞子等。

劉偉敬教授認為腎性貧血的中醫藥治療不外乎“扶正”與“祛邪”兩大方面,其中“扶正”以補腎為根本,兼以調理脾胃等其他臟腑。以腎性貧血為正氣虧虛,尤以脾腎氣虛、脾腎陰陽兩虛為多見,在疾病早期,以脾腎氣虛為主,隨之病情進展,陽氣漸虧繼而陽損及陰,耗損陰液,由氣及血、由輕至重,最終可導致陰陽兩虛。故臨牀治療以補腎健脾益氣、平補脾腎陰陽作為治本之法,方用參芪地黃湯加減,藥用生地黃、黃芪、黨蔘、茯苓、山藥、丹皮、澤瀉、桑寄生、白朮、牛膝等。“祛邪”以清除慢性腎臟病發展過程中常見的血瘀、痰濕、濁毒等為主。慢性腎臟病病程日久、遷延難愈,隨疾病發展,邪實內藴,水濕內藴,藴積成毒,濕毒內阻,阻滯氣機,氣滯血瘀,瘀血內生,瘀血不去,則新血難生,故腎性貧血後期表現多以濕濁、內毒、瘀血內阻為主。濕濁瘀血是腎臟疾病的病理產物,又是加重腎性貧血的因素之一。治以祛濕泄濁、化瘀生新,方用桃紅四物湯加減。

劉玉寧教授認為在腎性貧血治療上,首先要抓住慢性腎衰竭這一腎性貧血發生的根本原因進行治療。由於微型癥積是慢性腎衰竭發生的基本病理,而虛、痰、瘀、毒是癥積發生的重要病因,因此,以莪術、三稜、鱉甲消癥化積以攻治積之本體,以補虛、化痰、活血、解毒以袪除積之成因,從而體因並治以穩定和改善腎功能,使腎性貧血得以緩解。其二,癥積一經形成,則可傷及腎之本體,耗奪腎中精氣,使精虧無以化血,故補腎填精以生血,是治療腎性貧血的重要方法。劉教授的導師葉傳蕙教授在臨牀上以鹿角膠、阿膠烊化,配合服用冬蟲夏草以治療腎性貧血,即是補腎生精化血法在臨牀上的精彩發揮。其三,濁毒既是慢性腎衰竭的病理產物,又可作為新的致病因素而呆胃滯脾,耗血動血,從而成為腎性貧血發生的重要因素。故針對濁毒的治療也是腎性貧血不可忽視的治療措施。如濁毒亂胃,導致胃失和降而見嘔惡、納呆者,給於蘇葉黃連湯和胃化濁止嘔。濁毒困脾,脾失運化而見食不馨,腹脹便溏,給予芳香醒脾化濁法以鼓舞脾氣,紓其濁困,臨牀可選用佩蘭、藿香、荷葉、甘松、木香、砂仁、白豆蔻等,或燥濕運脾法以助其運化,袪除濁毒,可選用蒼朮、厚朴、法夏等藥。亦可通過發汗泄濁,通腑降濁和利水導濁以開濁毒外出之門户,從而減少內藴之濁毒。臨牀上三法的運用當據證施治,如濁毒閉塞玄府,營衞失和,臨牀上出現皮膚無汗,乾燥瘙癢,則給予麻黃連翹赤小豆湯以發汗泄濁解毒止癢。濁毒內藴大腸,阻滯氣機,而見腹脹便閉或大便粘滯不暢者,可給予大黃類製劑如承氣湯或枳實導滯湯通腑瀉濁。濁毒瀦留膀胱,障礙氣化,出現尿少尿閉,尿濁氣騷者,給予五苓散合二妙散解毒利水導濁。通過以上諸法,可減少濁毒在體內瀦留,從而有利於營血生化的改善和耗損的減少,使腎性貧血得到糾正。

本期論壇組織中西醫腎病專家針對CKD腎性貧血的中西醫發生機制和診治方法開展討論。專家們強調腎性貧血是以慢性腎功能衰竭為重要因素,由此導致的具有中醫所謂能化生營血的腎精,即促紅細胞生成素分泌減少和中醫所稱的溺毒,即代謝產物的瀦留引起代謝紊亂,造血原料缺乏亦是腎性貧血的重要方面。在治療上應從臨牀實際出發,參考專家們提出的治療措施和臨牀經驗制定有效的治療方案。本期論壇為CKD腎性貧血提供了彌足珍貴的中西醫診治思路與方法。

作者:

1.郭立中  南京中醫藥大學中醫內科急難症研究所

2.謝院生中國人民解放軍總醫院全軍腎臟病研究所

通訊作者:

1.劉玉寧北京中醫藥大學腎臟病研究所,北京中醫藥大學東直門醫院腎內科

2.方敬愛山西醫科大學第一醫院腎內科

3.劉偉敬北京中醫藥大學腎臟病研究所,北京中醫藥大學東直門醫院腎內科,中醫內科學教育部/北京市重點實驗室